Трансгенные линии животных

В ЦКП содержится ряд линий генетически-модифицированных мышей, моделирующих нейродегенеративные процессы заболеваний человека. Часть линий содержится в виде небольших популяций, которые поддерживаются в конвенциональном и/или SPF-виварии.

Данная работа ведётся в рамках госзадания «Уникальные линии трансгенных животных, моделирующих нейродегенеративные заболевания и другие социально-значимые болезни» (Трансген), (№ в системе ИСГЗ 0090-2016-0001).

Каталог линий генетически-модифицированных мышей, моделирующих нейродегенеративные процессы заболеваний человека

FUS-TG F19 (2 линии)

• Моделируемое заболевание: Болезнь двигательного нейрона
• Мутации: Ген FUS трункированная форма

FUS-TG F19 фенотип:

• высокий уровень экспрессии белка FUS 1-359;
• ранняя манифестация: 50-60 дней;
• множество FUS-позитивных включений в спинном мозге различного размера, морфологии и локализации.

Трансгенная линия мышей с нейроспецифической экспрессией укороченной формы ДНК/РНК-связывающeго белка FUS человека [1-359]. FUS – высоко-консервативный ядерный РНК/ДНК связывающий белок, а мутации в этом гене ассоциированы с рядом наследственных форм бокового амиотрофического склероза и фтронтотемпоральной дегенерации, характеризующийся наличием цитоплазматических и/или внутриядерные
включения агрегатов мутантного FUS. У мышей воспроизводится фусопатия и развивается прогрессирующий нейродегенеративный процесс с селективной потерей двигательных нейронов. 

FUS-позитивные цитоплазматические и внтуриядерные включения в спинном мозге cимптоматических трансгенных мышей линии F19. Окрашивание антителами против белка FUS, с последующей детекцией с помощью диаминобензидина (А-Е) или конъюгированных с флуорохромом вторичных антител (Е, F). E – для сравнения приведен срез через спинной мозг нетрансгенного животного (FUS-положительные агрегаты отсутствуют). Стрелками указаны FUS-позитивные включения.

Thy1mγSN

• Наименование: C57BL/6-Tg(Thy1-Sncg)HvP36Putt/J
• Моделируемое заболевание: Болезнь двигательного нейрона
• Мутации: Трансген на основе гена гамма-синуклеина мыши

Фенотип:

• агрегация гамма-синуклеина, накопление различных включений в телах нейронов, астроглиоз;
• гибель верхних и нижних мотонейронов и их аксонов, интактные сенсорные нейроны.

Тяжесть нейропатологии зависит от возраста и дозы трансгена: гамма-синуклеина, склонного к агрегации белка, моделирующего протеинопатию в нервных тканях с развивающимися нарушениями двигательных фунций.

Клешни и поза с выгнутой спины у мышей линии Thy1mgSN с нарушения рефлекса переворачивания.

5xFAD

• Наименование: Tg(APPSwFlLon,PSEN1*M146L*L286V) 6799Vas/J
• Моделируемое заболевание: Болезнь Альцгеймера
• Мутации: Ген APP: K670N/M671L; I716V; V717I. Ген PS1: M146L; L286V

Патологический фенотип включает:

• амилоидные отложения, глиоз, нейродегенрацию, нарушения памяти;
• накопление внутриклеточного Aβ и выраженная гибель нейронов.

Эта линия также известна под условным названием 5xFAD содержит тройную мутацию в гене, кодирующем APP белок и двойную мутацию в гене пресенилина, обнаруживаемые при наследственных формах болезни Альцгеймера (БА), и воспроизводит основные признаки амилоидоза характерного для БА и используется как модель Aβ42-индуцированной нейродегенирации и формирования амилоидных бляшек. Данная линия позволяет выявлять потенциальные терапевтические мишени для действия исследуемых препаратов.

Количество амилоидных накоплений, окрашенных Конго красным в соматосенсорной коре (вверху) и зубчатой извилине (внизу), возраст 15-месяцев.

Нокаутные мыши по α, β, γ-синуклеинам (3 линии)

Гены: SNCA, SNCB, SNCG

Синуклеины – члены высоко-консервативного семейства белков, которые принимают участие в регуляции нейротрансмиссии и в большом количестве представлены в пресинаптических терминалях. Линии нокаутных мышей по генам α-, β- и γ-синуклеина, а также линия тройных α/β/γ-синуклеиновых нокаутов используются как для изучения функций генов семейства синуклеинов, а также как модель истощения нормальной функции прионоподобных белков (в силу их агрегационных свойств). Мыши, с тройной делецией генов α-, β- и γ-синуклеинов были получены путём перекрестного скрещивания нокаутных по синуклеинам животных.

Поведенческая активность мышей дикого типа и тройных нокаутов после фармакологической стимуляции дофаминовой нейротрансмиссии.

TauP301S

• Наименование: Tg(Thy1-MAPT*P301S)2541Godt
• Моделируемое заболевание: Таупатия
• Мутации: Ген MAPT: P301S

Фенотип 5-6 месячных животных:

• тяжелые парапарезы;
• нейродегенерация в спинном мозге (6 месяцев) – снижение количества мотонейронов на 49%;
• выраженные признаки таупатии человека включая формирование филаментов содержащих гиперфосфорилированную форму белка tau, а также дегенерацию нервных клеток.

* Полный перечень линий см. в каталоге, ссылка на который находится вверху страницы.